Estudio EPI-PHARE: el profesor Rentier nos lo explica

El estudio EPI-PHARE/JAMA Network Open^[1] concluye que existe una reducción del riesgo de «mortalidad por todas las causas», así como de la COVID-19, en las personas de entre 18 y 59 años vacunadas con ARNm. Sin embargo, su diseño introduce desde el principio varios sesgos importantes que impiden concluir que «no existe riesgo a largo plazo» y mucho menos que haya un efecto protector global sobre la mortalidad.

El estudio se centró en una cohorte de 28,6 millones de personas de entre 18 y 59 años vivas a fecha de 01/11/2021, de las cuales 22,7 millones se vacunaron con ARNm entre el 1 de mayo de 2021 y el 31 de octubre de 2021 (79,4 %) y 5,9 millones no se vacunaron (20,6 %).

El seguimiento tiene una duración media de 45 meses, pero se caracteriza por una medida sorprendente: no comenzó hasta seis meses después de la fecha de vacunación (o de una fecha asignada a los no vacunados), con el pretexto de evitar «el tiempo inmortal».

Tiempo inmortal: periodo de seguimiento durante el cual, por el diseño del protocolo del estudio, un individuo aún no puede conocer el evento estudiado (por ejemplo, «fallecimientos entre los vacunados»), lo que sesga la comparación entre los grupos. «Evitar el tiempo inmortal» consiste en definir el inicio del seguimiento y la exposición de tal manera que ningún grupo se beneficie artificialmente de un periodo en el que, por definición, el evento no puede producirse. Esto implica, evidentemente, que se decida de forma perentoria desde el principio que una muerte durante los primeros 6 meses tras la administración de la vacuna no puede atribuirse en absoluto a esta.

Se han ponderado modelos de Cox mediante una puntuación de propensión que incluye las características sociodemográficas y 41 comorbilidades conocidas.

En bioestadística, una puntuación de propensión es la probabilidad de que un individuo reciba un tratamiento (o esté expuesto a él) teniendo en cuenta sus características observadas. En otras palabras, es una función de las variables básicas (edad, sexo, comorbilidades, factores de riesgo, etc.) que resume en un solo número entre 0 y 1 la «tendencia» que tiene ese individuo a estar en el grupo tratado en lugar de en el grupo de control. La puntuación de propensión se utiliza principalmente en estudios observacionales para reducir el sesgo de selección y acercarse, en la medida de lo posible, a la situación de un ensayo aleatorizado. Al emparejar, ponderar o estratificar a los sujetos en función de esta puntuación, se busca hacer comparables las distribuciones de las covariables entre los grupos tratado y no tratado, de modo que la diferencia en el resultado observada pueda interpretarse de forma más creíble como un efecto causal del tratamiento. La interpretación causal de los análisis basados en la puntuación de propensión se basa, en particular, en la hipótesis de independencia condicional: una vez condicionada por las covariables incluidas en la puntuación, se supone que la asignación del tratamiento es «ignorable» (no hay otros factores de confusión no medidos). También se requiere un soporte común satisfactorio (solapamiento de las puntuaciones entre grupos), de modo que cada sujeto tratado tenga controles comparables y viceversa.

El artículo no ofrece una descripción suficientemente detallada de la puntuación de propensión: ni la elección de las covariables, ni la calidad y la granularidad de la codificación, ni los desequilibrios residuales, ni los diagnósticos de equilibrio tras el emparejamiento o la ponderación^[2].

Sin estos elementos (por ejemplo, diferencias medias estandarizadas, ratios de varianza, gráficos de densidad), no es posible evaluar en qué medida los grupos comparados están realmente equilibrados en lo que respecta a los factores medidos.

¿Qué conclusión sacan los autores?

Los autores concluyen que, en su cohorte nacional de franceses de entre 18 y 59 años, las personas que recibieron al menos una dosis de la vacuna de ARNm contra la COVID-19 presentan un menor riesgo de muerte, tanto por todas las causas como por COVID-19 grave, que las personas que permanecieron sin vacunar durante el periodo estudiado.

• Informan de una reducción del 74 % en el riesgo de muerte por COVID-19 grave con hospitalización entre los vacunados y del 25 % en el riesgo de mortalidad por todas las causas en un seguimiento de hasta 4 años, tras el ajuste por puntuación de propensión.

• Indican que se observa un menor riesgo de muerte en el grupo vacunado «independientemente de la causa de muerte considerada», incluso tras excluir las muertes debidas a COVID-19 grave.

• Los autores afirman que estos resultados «descartan un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas a los 4 años» entre las personas vacunadas con ARNm contra la COVID-19 en este grupo de edad. De ello deducen que su estudio refuerza el «perfil de seguridad» a largo plazo de las vacunas de ARNm ampliamente utilizadas, y que la vacunación no se acompaña de un exceso de mortalidad a escala de esta cohorte.

En este trabajo se detectan inmediatamente importantes sesgos estructurales

1. La selección de los no vacunados y el «sesgo del vacunado sano».

• Las personas no vacunadas en Francia en otoño de 2021 constituían un subgrupo muy heterogéneo: en él se observa una sobrerrepresentación esperada de personas en situación precaria, migrantes no censados, personas que han interrumpido su tratamiento o que padecen trastornos psiquiátricos graves, patologías no tratadas, etc., a menudo mal registradas o registradas tardíamente en el Sistema Nacional de Datos Sanitarios (SNDS).
• La puntuación de propensión solo se ajusta a las variables observables y correctamente codificadas (41 comorbilidades declaradas), lo que deja intacto un «residuo de confusión» potencialmente masivo, en detrimento de los no vacunados.
• El hecho de encontrar un «beneficio» en prácticamente todas las causas de muerte, incluidas aquellas que a priori no tienen una relación plausible con la vacunación (accidentes, ciertos cánceres precoces, muertes violentas), sugiere típicamente un sesgo de selección del tipo «vaccinated healthy» más que un efecto biológico global.

2. Inicio del seguimiento a los 6 meses

• El seguimiento no comenzó hasta 6 meses después de la vacunación con el pretexto de evitar un sesgo clásico de «tiempo inmortal» (véase más arriba). Sin embargo, esto conlleva la exclusión del análisis principal de todas las muertes precoces, cuando es precisamente ahí donde podrían concentrarse los efectos nocivos posvacunales (trastornos cardiovasculares, miocarditis, arritmias, etc.).
• Estas muertes que se producen en los 6 meses posteriores a la vacunación se analizan en un subestudio independiente y, por lo tanto, se separan de la estimación del riesgo a 4 años; la «ausencia de exceso a los 4 años» no dice nada sobre la ventana de riesgo agudo o subagudo, sino que solo suma lo que ocurre más allá de los 6 meses.

3. Cambio de estado vacunal

• Ha ocurrido que personas no vacunadas más preocupadas por su salud se han vacunado durante el seguimiento. Se les ha eliminado del seguimiento en la fecha de vacunación, mientras que a los vacunados se les sigue haciendo un seguimiento con la acumulación de dosis y refuerzos. No se encuentra una modelización explícita de estas exposiciones repetidas como covariables dependientes del tiempo. Esto acentúa el contraste entre un grupo vacunado «cumplidor» y un remanente de personas no vacunadas más frágiles social y médicamente, no captado por la puntuación de propensión.

4. Residuos masivos de confusión socioeconómica y conductual

• EPI-PHARE recuerda en sus informes que sus estudios se basan en el Sistema Nacional de Datos de Salud, que solo recoge de forma imperfecta numerosos determinantes importantes de la salud (ingresos, educación, aislamiento, condiciones de vivienda, hábitos de vida, exposición profesional, etc.). Sin embargo, todas estas variables están fuertemente correlacionadas tanto con la decisión de vacunarse como con el riesgo de mortalidad por todas las causas.
• El hecho de que la vacunación parezca reducir la mortalidad por casi todas las causas es compatible con un gradiente conductual y/o socioeconómico que no se mide en absoluto, y no con un efecto farmacológico universal.

5. Información limitada sobre la causa detallada de las muertes y la sobremortalidad global

• El análisis detallado de las causas de muerte solo está disponible hasta finales de 2023, mientras que el seguimiento del estado vital se extiende hasta marzo de 2025; esto impide evaluar los perfiles causa por causa en el conjunto del periodo de cuatro años.
• El estudio no se pronuncia sobre la sobremortalidad global de la población francesa en 2021-2023 (todas las causas, todas las edades) ni sobre su relación con el calendario de vacunación, lo que constituye el núcleo del debate científico sobre los efectos indirectos o diferidos.

6. Interpretación mediática y política excesiva

• Varios artículos de prensa y comunicados institucionales presentan estos resultados como «que ponen fin a las dudas sobre los riesgos a largo plazo» o «que demuestran la ausencia de peligro», cuando el estudio se limita a la mortalidad por todas las causas en una cohorte francesa de 18 a 59 años, con los sesgos señalados anteriormente.
• Pasar de «no se ha detectado ningún aumento» a «seguridad a largo plazo demostrada» es una simplificación lógica injustificada, ya que se trata de un único estudio observacional, aunque sea muy amplio, sobre todo ante la muy probable presencia de confusión residual.

¿Qué es la «mortalidad por todas las causas»? La mortalidad por todas las causas (en inglés, all-cause mortality) se refiere al número total de muertes que se producen en una población determinada durante un periodo concreto, independientemente de la causa de la muerte. Es una métrica epidemiológica que cuenta cada muerte, ya sea debida a una enfermedad infecciosa, a un cáncer, a un accidente, a un infarto, al suicidio o a cualquier otra causa. Por ejemplo, si en una región de 100 000 habitantes se registran 1 200 fallecimientos en un año, sea cual sea la causa (COVID-19, gripe, ataque al corazón, accidente de tráfico, etc.), la tasa de mortalidad por todas las causas para ese año es de 1 200 fallecimientos o 12 fallecimientos por cada 1 000 habitantes. La mortalidad por todas las causas se considera un indicador epidemiológico sólido, ya que no depende de la precisión de los certificados de defunción ni de los diagnósticos médicos. Evita los sesgos relacionados con la atribución incorrecta de la causa de la muerte, la subnotificación (muertes no detectadas o mal atribuidas), la modificación de los criterios de registro a lo largo del tiempo y la competencia entre causas cuando circulan varias enfermedades. El análisis de la mortalidad por todas las causas permite identificar el impacto global de una intervención o un evento de salud pública en el número total de muertes, sin perderse en los detalles de las causas específicas. Esto es especialmente relevante durante una pandemia o una campaña de vacunación: aunque se reduzcan las muertes debidas a una enfermedad concreta, hay que verificar que no se incremente la mortalidad por todas las causas (es decir, que no se sustituya una causa de muerte por otra, o que no se provoque un exceso de mortalidad por otros mecanismos). En el presente contexto de la vigilancia poscomercialización (farmacovigilancia), la mortalidad por todas las causas es un criterio de evaluación fundamental.  Una vacuna eficaz para reducir las muertes por una enfermedad objetivo no debería aumentar el riesgo de muerte por otras causas. Por eso las autoridades de salud pública examinan este indicador. En el estudio EPI-PHARE, el análisis de la mortalidad por todas las causas según el estado vacunal plantea la siguiente pregunta: «¿Difiere sistemáticamente el perfil de mortalidad (por todas las causas) entre las personas vacunadas y las no vacunadas?». Esto implica que los autores tratan de determinar si, a nivel global y no solo en lo que respecta a las muertes por COVID, los dos grupos de población presentan trayectorias de mortalidad comparables. Una tasa de mortalidad por todas las causas significativamente más elevada en un grupo plantearía interrogantes sobre las posibles causas, ya sean relacionadas con la vacuna, con la diferente composición de los grupos (sesgo de selección), con diferencias en los factores de riesgo subyacentes o con otros factores epidemiológicos. Aunque los autores mencionan en el informe técnico que el estudio es observacional y no prueba la causalidad, este matiz desaparece en los comunicados y en la cobertura mediática. El público y los responsables políticos retienen el mensaje simplificado: «las vacunas reducen la mortalidad por todas las causas», sin comprender que esta asociación probablemente sea confusa.

 

Por lo tanto, falta un análisis metodológico detallado de la puntuación de propensión (variables incluidas, calidad de la codificación, desequilibrios residuales, diagnósticos de calibración).

No se han abordado los determinantes socioeconómicos y conductuales no medidos, basándose en la literatura sobre el «sesgo del vacunado/usuario sano» en los estudios observacionales sobre vacunas.

Por último, falta un examen comparativo con otras fuentes sobre la sobremortalidad en Europa después de 2021, en particular aquellas que estratifican por estado de vacunación o por período de campaña, con el fin de mostrar que el panorama es más matizado.

En resumen

El estudio no permite descartar un riesgo elevado de muerte en los primeros 0-6 meses, ni pronunciarse sobre riesgos específicos poco frecuentes (cardiovasculares, autoinmunes), que requerirían protocolos específicos y más potentes.

Tampoco permite concluir que no exista ningún riesgo a largo plazo para todos los grupos de edad, ni extrapolar más allá del contexto francés y de las campañas de vacunación de 2021 (variantes diferentes, esquemas diferentes, presión epidémica diferente).

No proporciona una descripción suficientemente detallada de la puntuación de propensión: elección de las covariables, calidad y granularidad de la codificación, desequilibrios residuales, ni diagnósticos de equilibrio tras el emparejamiento o la ponderación. Sin estos elementos (por ejemplo, diferencias medias estandarizadas, ratios de varianza, gráficos de densidad), resulta difícil evaluar en qué medida los grupos comparados están realmente equilibrados en los factores medidos.

No aborda los determinantes socioeconómicos y conductuales no medidos, cuando la literatura muestra que las personas que se vacunan suelen gozar de mejor salud, son más cumplidoras y están más integradas socialmente («sesgo del vacunado/usuario sano»). La ausencia de análisis de estos sesgos de selección y de los comportamientos preventivos asociados al estado de vacunación deja abierta la posibilidad de una sobreestimación de la seguridad o de los beneficios aparentes de la vacuna.

^[7]Por último, no pone sus resultados en perspectiva con otros trabajos sobre la sobremortalidad en Europa después de 2021, en particular aquellos que estratifican por estado de vacunación o por fases de la campaña^[6][5][4][3]. Sería necesario un examen comparativo sistemático de estas series temporales y estas estratificaciones para demostrar que el panorama general es más matizado de lo que sugiere el estudio por sí solo.

Prof. Bernard Rentier

[1] Vacunación con ARNm contra la COVID-19 y mortalidad por todas las causas

[2] Balance de diagnósticos tras el emparejamiento por puntuación de propensión - PMC

[3] Exceso de mortalidad en Europa tras la vacunación contra la COVID-19, Patrick E. Meyer, extracto de la versión del 18 de febrero de 2024 presentada a

[4] Mortalidad por todas las causas según el estado de vacunación contra la COVID-19: un análisis de los datos públicos de la Oficina Nacional de Estadística del Reino Unido - PubMed 

[5] Comprensión del exceso de mortalidad en Europa durante la pandemia de COVID-19 - The Lancet Regional Health

[6] Exceso de mortalidad en los países del mundo occidental desde la pandemia de COVID-19: estimaciones de «Our World in Data» de enero de 2020 a diciembre de 2022 | BMJ Public Health

[7] Exceso sostenido de mortalidad por todas las causas tras la COVID-19 en 21 países: una investigación ecológica | International Journal of Epidemiology | Oxford Academic